Bio Technical フォーラム

  • バイオ関連の実験をする上での、試薬、機器、プロトコールなどの情報交換の場です。
  • 新しいテーマで話を始める場合、質問をする場合は「新しいトピックを作る」から書き込みをしてください。
  • 質問に対して解答できる方は是非、書き込んで下さい。
  • このフォーラムにふさわしくないと管理人が判断した投稿は予告なく削除します。

新しいトピックを作る | トピック一覧 | 研究留学ネットに戻る

ひとつ前のフォーラム(readのみ)

このスレッドをはてなブックマークに追加このスレッドをはてなブックマークに追加

老化とは トピック削除
No.12941-TOPIC - 2025/05/01 (木) 23:35:38 - Canget signal
癌細胞と老化の関係に関して、ある遺伝子に着目して研究をおこなっています。

遺伝子名は言えないのですが、過去の論文では、その遺伝子を過剰発現すると老化マーカーが上昇するという報告があります。

一方で、自分がその遺伝子をノックアウトしてみたところ、一部の老化マーカーが増加していました。G1 arrestも増えていました。

全く矛盾する結果なのですが、過去の論文を見ると、癌細胞の老化は発がん遺伝子によってひきおこされる一方で、治療によっても引き起こされるので、過去の一般的事実も矛盾しているような気もします。

つまり、自分の系はノックアウトですが、これは抗体での治療ととらえると老化が引き起こされるというのは矛盾ないような知見にも思えます。

自分でまだ確認するべきことはありますが、阻害も過剰発現も老化を引き起こすという結論は合理性がありますでしょうか。

一般的に発がん遺伝子も治療も老化を引き起こすというのは、どうやって説明をつけたらいいのでしょうか。
 
- このトピックにメッセージを投稿する -



34件 ( 1 〜 20 )  前 |  1/ 1. 2. /2


(無題) 削除/引用
No.12941-34 - 2025/05/13 (火) 03:16:18 - おお
>[Re:30] tgyさんは書きました :
> HeLaとかみたいな腫瘍由来の無限増殖性を獲得した細胞株でも、継代培養してると、明らかに大きくてフラットな細胞とかcytokinesisができなくなったような多核の細胞とが視野に一つくらい見かけることあると思う。何日たってもそのままなのでたぶん分裂やめた細胞なのだと思う。

それに着目してマーカーレベルで老化の可能性を示した論文がありました。
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6496020/

(無題) 削除/引用
No.12941-33 - 2025/05/12 (月) 08:30:26 - よくわからないのですが
複数遺伝子KOが必要であれば、MOI 1 のCRISPRウイルスを数次にわたり細胞に感染させればいいのかも。誰かがすでにやってそうですが。

(無題) 削除/引用
No.12941-32 - 2025/05/12 (月) 08:14:48 - よくわからないのですが
>継代中に淘汰されてしまうのでそういう細胞にまでいちいち関心を払う人はたぶんあまりいないのかもしれないと思うけど、そういう細胞をシングルセル発現解析とかしてみると、がん細胞の老化についての重要な手掛かりが得られるのではないかなあと、さっき思った。

シングル遺伝子KOでがん細胞が老化するかは分かりませんが、CRISPR KOライブラリーを使ったほうがダイレクトで手早そうではありますね。SA-b-gal染色してFACSソーティング。

(無題) 削除/引用
No.12941-31 - 2025/05/12 (月) 03:57:12 - おお
>[Re:29] XXXXXXさんは書きました :
> 長年、がんと老化研究を行っています。
>
> 色々なやり取りを静観していましたが、一言だけ。
> 老化に詳しくないのに、あれこれ口を出す、もうやめにしませんか?
>
>

やりとりの時にそう言う方の発言をずっと待ってたのですけど。こことかこんな感じの掲示板はなんの書き込みがないときはスルーされて、何か書き込みがあるとはそれに対して違う見解を持つ人が意見を書き込むと言った事も多々あると思うので、知ってる限り、調べれた限りのことを書いています。

(無題) 削除/引用
No.12941-30 - 2025/05/12 (月) 00:25:01 - tgy
HeLaとかみたいな腫瘍由来の無限増殖性を獲得した細胞株でも、継代培養してると、明らかに大きくてフラットな細胞とかcytokinesisができなくなったような多核の細胞とが視野に一つくらい見かけることあると思う。何日たってもそのままなのでたぶん分裂やめた細胞なのだと思う。継代中に淘汰されてしまうのでそういう細胞にまでいちいち関心を払う人はたぶんあまりいないのかもしれないと思うけど、そういう細胞をシングルセル発現解析とかしてみると、がん細胞の老化についての重要な手掛かりが得られるのではないかなあと、さっき思った。特に細胞老化や癌の専門家でないし、今は本業の研究テーマで忙しくてすぐにはできないけど、時間できたらそのうち調べてみようかなあと思う。

(無題) 削除/引用
No.12941-29 - 2025/05/11 (日) 23:45:01 - XXXXXX
長年、がんと老化研究を行っています。

色々なやり取りを静観していましたが、一言だけ。
老化に詳しくないのに、あれこれ口を出す、もうやめにしませんか?

(無題) 削除/引用
No.12941-28 - 2025/05/11 (日) 18:57:47 - おお
>過去の論文を見ると、癌細胞の老化は発がん遺伝子によってひきおこされる一方で、

がん細胞の老化という視点ではmelanomaのBRAFが候補として挙げられている様です。melanocytic nevi(nevus)という良性腫瘍の類で、比較的小さいものはBRAFの変異が多く見られ、大きいものはの変異は少ないとか、ケースリポートでBRAF変異を持つnevusの中からwt BRAFを持つメラノーマが発生したと見られるケースが発表されています(ちょっと?と言うところもありますが)。

「癌細胞の老化は発がん遺伝子によってひきおこされる」と言うのはあり得ると思いますが、一般論と言うわけでもないです。

(無題) 削除/引用
No.12941-27 - 2025/05/10 (土) 18:05:30 - 新しいテーマで話を始める場合
・新しいテーマで話を始める場合、質問をする場合は「新しいトピックを作る」から書き込みをしてください。

(無題) 削除/引用
No.12941-26 - 2025/05/10 (土) 17:13:49 - それ質問ですか?回答ですか?
・質問に対して解答できる方は是非、書き込んで下さい。

(無題) 削除/引用
No.12941-25 - 2025/05/10 (土) 14:46:48 - ですので
・このフォーラムにふさわしくないと管理人が判断した投稿は予告なく削除します。

(無題) 削除/引用
No.12941-24 - 2025/05/10 (土) 10:35:06 - ここは
・バイオ関連の実験をする上での、試薬、機器、プロトコールなどの情報交換の場です。

(無題) 削除/引用
No.12941-23 - 2025/05/09 (金) 22:53:05 - おお
>[Re:22] よくわからないないのですがさんは書きました :

> トピックの「がん遺伝子が”がん細胞の”老化を起こす」という文献を教えてください。

トピックというかこのスレの質問の内容はある遺伝子お過剰発現してもKOしても老化したという話で癌遺伝子に限った話では無かったとと思いますが。

で、正常細胞が癌遺伝子によって老化したというのは文献を見た時以降はこの領域のことはフォローしてませんと申し上げています。ただ興味ある視点ではあるので調べてみてもいいかなとは思います。

(無題) 削除/引用
No.12941-22 - 2025/05/09 (金) 17:18:14 - よくわからないないのですが
おおさんも私も、あまり「老化に縁がなさそう」ですね笑

トピックの「がん遺伝子が”がん細胞の”老化を起こす」という文献を教えてください。
正常細胞の思い違いではないでしょうか?
もし思い違いであれば、正常細胞の老化とがん細胞の老化様表現型の2つの仕組みを分けて考えるとスッキリします。理由は、正常細胞の老化エフェクター因子をなんらかの遺伝子変異により無効化することで
がん細胞は増殖能を獲得したはずだからです。

過剰発現でもノックダウンでも正常細胞が老化様のサイトカイン発現を示す例として、下ではp62をあげました。

DNA損傷誘導治療でがん細胞が老化様表現型を示したり、増殖能を維持しつつp16やp21を高発現するがん細胞もあるそうです。

(無題) 削除/引用
No.12941-21 - 2025/05/09 (金) 11:06:08 - おお
>[Re:20] よくわからないのですがさんは書きました :
念のためですが、正常細胞の細胞老化は遺伝プログラムによるもので、突然変異で起きるとは言ってないです。

あ、そうでしたか。そう捉えられそうな書き込みがあったので不思議に思ってました。

> 一方で、「遺伝子Xの異常発現によるがん細胞の老化表現型」という場合には、、、がん細胞にとっては、Xの機能喪失・獲得変異あるいはXの制御因子の機能に関わる変異で実現できるはずです。実際、CDK4/6阻害剤に耐性の乳がんもたくさんあります。

> 上記二つの老化表現型の同一視には慎重であるべきでは?

もちろん。実際に治療した場合、がん細胞が老化したのかという判断するすべがほとんどないようです。また老化というのは漠然とした表現なのかもしれません。癌細胞が老化したといってもそれば正常な細胞が生理的な道ずじで老化したのと違うかもしれません。おそらく共通して言えることは増殖が止まって増える見込みがなくなるっていうことでしょうけど。あるいはマーカーで見分けるか。

「Xの機能喪失・獲得変異あるいはXの制御因子の機能に関わる変異で実現できるはずです。」
それには同意しません。Xの上流の異常で癌になっているのであれば現実できるでしょうし、下流で以上になっていればXの変化は全く意味をなしません。またXが単独の遺伝子であるわけでもないでしょう。また実際CDK4/6の下流のRBのGene therapyも考案されていて動物レベルでは効果が見られています。RBの発現を回復したとしてもその下流のE2Fなどが異常であれば効果がありません。


> >
> HeLa細胞が遺伝的に不均一だろう...しかし、集団の遺伝子プールにおいて遺伝子Xに上記の変異が入るのは時間の問題なので、やがて、少なくとも一時的には、集団の増殖速度が落ちていくだろう、ということです。

癌細胞を培養したことがある人であれば、増殖用培地で培養していても多数あるがん細胞の中に時折平べったく張り付いて増殖しない細胞を見ることがあります。それが老化細胞かは厳密に言えないですが、つねに増殖が止まってしまう細胞が一定数いると言えます。ですから何らかの変異とかで老化が起こるとしてもそれは常日頃起こっていて脱落していると思えるわけです。なので増殖速度が遅くならなくても何ら不思議はありません。


> もし、Xの変異を回避する別の遺伝子変異をすでに得ているサブクローンが集団としての増殖を受け持つのだ、という主張が正しいのであれば、CDK4/6阻害剤が効く乳がんが存在する理由を説明できませんよね。

癌はバリエーションが多く、すべてが全く同じ変異を持つというわけでは無いのでそうとは思えません。実際にcdk4/6 inhibitorはRBが発現してない癌には有効ではありませんが、RBが正常なら有効であると言われてます。また癌はステージが進行していくほど変異が蓄積していくものだと思いますから、必ずしも他のがんで見られる変異が起こってそのサブクローンがいるとまでは言えないと思います。

cdk4/6また、CDKの話ばかりですですがテロメラーゼの阻害剤もがん細胞の老化を誘導しています。テロメラーゼやテロメラーゼに必要なテンプレートのRNAの発現を制御したなら老化するだろうと言えます。多分実験的には示されてるのではと思います。

> もしSASPやクロマチン凝縮など他の老化表現型が伴うなら、おっしゃる通りですね。
>
>
それは老化の定義次第ですね。

(無題) 削除/引用
No.12941-20 - 2025/05/08 (木) 17:21:03 - よくわからないのですが
1. 念のためですが、正常細胞の細胞老化は遺伝プログラムによるもので、突然変異で起きるとは言ってないです。がん化のさいにこの老化障壁を乗り越えるには、複数の遺伝子変異が必要なはずです。

一方で、「遺伝子Xの異常発現によるがん細胞の老化表現型」という場合には(トピックの、ある遺伝子の過剰発現やノックアウト)、がん細胞にとっては、Xの機能喪失・獲得変異あるいはXの制御因子の機能に関わる変異で実現できるはずです。実際、CDK4/6阻害剤に耐性の乳がんもたくさんあります。

上記二つの老化表現型の同一視には慎重であるべきでは?

2. 治療によるがん化、というか、正確には、あるがんでは老化表現型を誘導する治療によるべつのがんの耐性メカニズムとして、次のような文献の記述を見つけました。

The adaptive response of mitogenic signaling pathways to CDK4/6 inhibition is complicated, but likely plays a critical role in the durability of response (Fig. 3). A growing body of recent work indicates that CDK4/6 inhibition can stimulate mitogenic signals that likely contribute to acquired resistance.

(無題) 削除/引用
No.12941-19 - 2025/05/08 (木) 10:37:38 - よくわからないのですが

> その発想は、細胞老化という現象がほとんどキャラクタライズされてなかったときからのものです。

なるほどそうなのですね、勉強になりました。

> 「がん細胞は老化機構による細胞周期停止を非可逆に解除しているんですよね?」
> という問いに対して、CDK活性の抑制による老化のPathwayはまだ存在してるでしょう。非可逆に解除しているとは言えませんよということです。いかに示すように、癌細胞がCDK4/6 inhibitorsにより老化するということが実験的に示されています。

同じ論文には、

Accordingly, CDK4 activity islinked to suppression of senescence and is necessary for Ras- or HER2-driven tumorigenesis [56, 57].

とあります。このがん細胞では、がん化に至る過程で老化経路をCDK4活性上昇により上書きして抑制しているだけで、可逆性は無効化してないということなのですね。

> >かりに、がん細胞の単一子産物の量を変えることでそれが「老化」する、としましょう。
> >疑問は、それをもたらす突然変異は正常細胞にも簡単に起こりうることで、がん細胞はすでにそれを乗り越える仕組みを獲得しているのではないか。そうでなければ、たとえば、遺伝的に不安定なHeLa細胞を継代するにつれて老化細胞が増えてくる、

> 「それをもたらす突然変異は正常細胞にも簡単に起こりうることで、」
> この前提はどこから来たのでしょうか?老化は突然変異が起因していると言う話ですか?それは聞いたことがありません。

がん化が老化経路の抑制の後に起きることと、正常細胞が突然変異でがん化することは同意していただけますね?
すると、単一遺伝子の発現異常でもし老化が誘導されるならば、それは、多段階の発がん過程より先に起きる可能性が高いですよね。その時点で増殖停止に至ったとしても、増殖能を得たがん細胞集団は、その増殖停止をもたらす変異を無効にする別の遺伝子変異を獲得した(サブクローンがある)と考えるのが簡単ではないでしょうか。

>
> 「遺伝的に不安定なHeLa細胞を継代するにつれて老化細胞が増えてくる」
> たとえ老化する細胞が現れても老化細胞が増えることはないでしょう。増殖する細胞が周りでどんどん増えて行くので。

HeLa細胞が遺伝的に不均一だろうという推測には同意していただけますね?
単一遺伝子Xの変異で老化誘導できるとすると、その変異の入った細胞は増殖群から確かに脱落します。
しかし、集団の遺伝子プールにおいて遺伝子Xに上記の変異が入るのは時間の問題なので、やがて、少なくとも一時的には、集団の増殖速度が落ちていくだろう、ということです。
もし、Xの変異を回避する別の遺伝子変異をすでに得ているサブクローンが集団としての増殖を受け持つのだ、という主張が正しいのであれば、CDK4/6阻害剤が効く乳がんが存在する理由を説明できませんよね。

> 「正常細胞の細胞老化とどう異なるのか、です。」
>
> CDK4/6 inhibitorsによる老化は正常細胞に見られるp16ink4aによる細胞老化と共通するものがあると思います。

もしSASPやクロマチン凝縮など他の老化表現型が伴うなら、おっしゃる通りですね。

(無題) 削除/引用
No.12941-18 - 2025/05/08 (木) 09:30:18 - おお
その発想は、細胞老化という現象がほとんどキャラクタライズされてなかったときからのものです。

「がん細胞は老化機構による細胞周期停止を非可逆に解除しているんですよね?」
という問いに対して、CDK活性の抑制による老化のPathwayはまだ存在してるでしょう。非可逆に解除しているとは言えませんよということです。いかに示すように、癌細胞がCDK4/6 inhibitorsにより老化するということが実験的に示されています。

In fact, CDK4/6 inhibitors have proven to induce quiescence or senescence in a variety of different cell types in vitro and in vivo: breast cancer [15–17], melanoma [18, 19], hepatocellular carcinoma [20], gastric and oesophageal cancer [21, 22], liposarcoma [23, 24], leukaemia [25] and neuroblastoma [26].

PMCID: PMC7610384 EMSID: EMS118504 PMID: 32541838

>かりに、がん細胞の単一遺伝子産物の量を変えることでそれが「老化」する、としましょう。
>疑問は、それをもたらす突然変異は正常細胞にも簡単に起こりうることで、がん細胞はすでにそれを乗り越える仕組みを獲得しているのではないか。そうでなければ、たとえば、遺伝的に不安定なHeLa細胞を継代するにつれて老化細胞が増えてくる、


「それをもたらす突然変異は正常細胞にも簡単に起こりうることで、」
この前提はどこから来たのでしょうか?老化は突然変異が起因していると言う話ですか?それは聞いたことがありません。

「遺伝的に不安定なHeLa細胞を継代するにつれて老化細胞が増えてくる」
たとえ老化する細胞が現れても老化細胞が増えることはないでしょう。増殖する細胞が周りでどんどん増えて行くので。

「正常細胞の細胞老化とどう異なるのか、です。」

CDK4/6 inhibitorsによる老化は正常細胞に見られるp16ink4aによる細胞老化と共通するものがあると思います。

(無題) 削除/引用
No.12941-17 - 2025/05/08 (木) 06:59:55 - よくわからないのですが
私の元々の質問は、がん細胞は細胞老化(不可逆的な増殖停止と種々の老化表現型)するのか、するならそれは、正常細胞の細胞老化とどう異なるのか、です。

ナイフで人が殺されることはありますが、ナイフは人を殺すために発明された、とはいいますか?
それと同じで、ER陽性乳がんでCDK4/6阻害剤が使われるのは、そのがんではエストロゲンレセプターの高発現によるCDK4/6-Cyclin Dの活性亢進が増殖のドライバーになっているので、その依存性を叩く、という発想からであって、はじめから老化を意図して実用化されたわけではないですよね?

かりに、がん細胞の単一遺伝子産物の量を変えることでそれが「老化」する、としましょう。
疑問は、それをもたらす突然変異は正常細胞にも簡単に起こりうることで、がん細胞はすでにそれを乗り越える仕組みを獲得しているのではないか。そうでなければ、たとえば、遺伝的に不安定なHeLa細胞を継代するにつれて老化細胞が増えてくる、ということになりますよね?突然変異は確率の問題なので、それを持つ細胞の割合は増えるので。

(無題) 削除/引用
No.12941-16 - 2025/05/08 (木) 02:23:32 - おお
>[Re:15] よくわからないのですがさんは書きました :
>
> > > がん細胞は老化機構による細胞周期停止を非可逆に解除しているんですよね?
> > > 非可逆でなければ、可逆の制御ポイントがすでに抗がん標的になってますよね。
> >
> > なってますよ。CDK inhibitorsとか。
>
> 自分の不勉強なのかもしれませんが、CDK4/6阻害剤がER陽性乳がんに効くのは、その増殖がCDK4/6-Cyclin D活性の亢進に依存しているからではないのですかね?つまり、がん細胞の老化誘導を目的とした阻害薬とは異なると。

CDK4/6のインヒビターp16INK4a(内在性蛋白)の増加は老化の時の細胞増殖停止の一つのメカニズムになっています。


>
>
> > > RasやストレスMAPK老化は正常細胞にかぎった話ではないのですか?
> >
> > 見つかったのは正常細胞での話だったと思いますが、その後はフォローしていません。
>
> 正常細胞とがん細胞で、老化は同じ機構で起きるといってますか?

[その後はフォローしていません。]と申し上げています。がん遺伝子で老化が誘導されたとしても、治療としてはやりたくない方法ではあると思います。

>
>
> > > がん細胞の単一遺伝子操作で老化するなら、それは老化のマスターレギュレーターなので
> > > がん化の際に不活化されるはずなのではないでしょうか?
> > >
> >
> > ちょっと意味がわかりません。
>
> 前がん組織で老化細胞が高頻度で見られることから、細胞老化はがん化のバリアという仮説が支持されますよね。すると、がん細胞の大部分は変異により正常細胞の老化機構を不活化することで増殖能を獲得したと考えることができます。
> もしそうなら、たった一つの遺伝子の量を上げ下げすることでがん細胞が「老化」するのが正しいのであれば、がん細胞は老化機構の全てを回避してはいない、上の仮定と矛盾しますよね、ということです。
>

老化のメカニズムも複数提示されていて、ある癌が老化のメカニズムを回避したとして、それがすべてのメカニズムを回避しているとは言えませんよね。細胞によって(分化の過程、取り巻く環境)でその細胞自身が取り得る老化のメカニズムを回避するだけで十分なのでは?

(無題) 削除/引用
No.12941-15 - 2025/05/07 (水) 19:12:19 - よくわからないのですが

> > がん細胞は老化機構による細胞周期停止を非可逆に解除しているんですよね?
> > 非可逆でなければ、可逆の制御ポイントがすでに抗がん標的になってますよね。
>
> なってますよ。CDK inhibitorsとか。

自分の不勉強なのかもしれませんが、CDK4/6阻害剤がER陽性乳がんに効くのは、その増殖がCDK4/6-Cyclin D活性の亢進に依存しているからではないのですかね?つまり、がん細胞の老化誘導を目的とした阻害薬とは異なると。


> > RasやストレスMAPK老化は正常細胞にかぎった話ではないのですか?
>
> 見つかったのは正常細胞での話だったと思いますが、その後はフォローしていません。

正常細胞とがん細胞で、老化は同じ機構で起きるといってますか?


> > がん細胞の単一遺伝子操作で老化するなら、それは老化のマスターレギュレーターなので
> > がん化の際に不活化されるはずなのではないでしょうか?
> >
>
> ちょっと意味がわかりません。

前がん組織で老化細胞が高頻度で見られることから、細胞老化はがん化のバリアという仮説が支持されますよね。すると、がん細胞の大部分は変異により正常細胞の老化機構を不活化することで増殖能を獲得したと考えることができます。
もしそうなら、たった一つの遺伝子の量を上げ下げすることでがん細胞が「老化」するのが正しいのであれば、がん細胞は老化機構の全てを回避してはいない、上の仮定と矛盾しますよね、ということです。

34件 ( 1 〜 20 )  前 |  1/ 1. 2. /2


パスワードを入力してチェックした記事を チェックした記事を

このトピックにメッセージを投稿する
名前 
メール   アドレス非公開
   タイトル 
本文      
設定  クッキーを保存(次回の入力の手間を省けます)
上に上げない(トピックの一覧で一番上に移動させません)
解決(問題が解決した際にチェックしてください)
暗証  半角英数字8-12文字の暗証番号を入れると、あとで削除、修正ができます。
送信 

〔使い方〕
  • 「アドレス非公開」をチェックすれば、自分のメールアドレスを公開しないで他の方からメールを受け取れます。
  • 問題が解決した際には、解決ボタンをチェックして解決した旨のコメントをつけてください。これは、初めにトピックを作った人と管理人のみが可能です。
  • 半角カタカナ、機種依存文字(全角ローマ数字、○の中の数字等)は文字化けの原因となりますので使わないでください。